KOI8-RRUSSIAN DIABETES MEGASERVER
г. Москва, Российская Детская Клиническая Больница,
Отделение диабетологии, запись на прием :
Доктор Волков Игорь Эдуардович, детский эндокринолог,
тел. : (095) 936-9136, 936-9336
Трансплантация культуры островковых клеток
поджелудочной железы в комплексном лечении сахарного диабета и его осложнений у
детей. Опыт трансплантации осторовковых клеток поджелудочной железы при сахарном
диабете 1 типа в условиях РДК.
И.Э.Волков1,
Н.Н. Скалецкий2 А.Ю. Никаноров3,
С.В. Щенев1, Л.А. Кузнецова1,
О.В. Стотикова1., С.А. Цыганкова1
.
Отделения диабетологии
и ангиографии Республиканская Детской Клинической Больницы МЗРФ1(Москва),
НИИ Трансплантологии и искусственных органов МЗРФ2(Москва),
НИИ Гематологии (Москва).
Вопросы стабилизации течения инсулинзависимого
сахарного диабета (ИЗСД) и борьба с его осложнениями в детском и подростковом
возрасте чрезвычайно актуальны. Сложность решения этих вопросов обусловлена
в значительной мере нарушением адекватного поступления инсулина в портальную
систему вследствие прогрессирования аутоиммунного инсулита с одной стороны
и гормональным дисбалансом пубертатного периода - с другой. Это, в свою
очередь, приводит к нарушению обмена гликогена в печени и возрастанию лабильности
уровня гликемии в течение суток. К сожалению, традиционная инсулинотерапия
неспособна в достаточной мере решить эту проблему. Это заставило искать
пути оптимизации введения инсулина, включая применение трансплантации секреторно-активных
донорских островковых клеток (бета-клеток) поджелудочной железы.
Предположительно, после трансплантации
островковых клеток (конечно, при условии их приживления и активного функционирования)
возникают более благоприятные условия нормализации обмена гликогена в гепатоците:
создается градиент концентрации инсулина между портальной системой и периферией,
устанавливается обратная связь между продукцией инсулина бета-клетками
трансплантата и уровнем гликемии реципиента. Это предоставляет очень хорошие
возможности для достижения компенсации ИЗСД в течение длительного промежутка
времени и, следовательно, для борьбы с диабетическими осложнениями.
Успешные результаты применения трансплантации
культур островковых клеток, полученных из поджелудочной железы новорожденных
кроликов, в комплексном лечении ИЗСД у взрослых (В.И.Шумаков, Н.Н.Скалецкий,
1995; Н.Н.Скалецкий, В.И.Шумаков, 1996) дали основание использовать этот
метод в детской диабетологической практике.
В 1993-1997 гг. сотрудниками отделений
диабетологии и ангиографии Республиканской детской клинической больницы
МЗРФ были выполнены 28 ксенотрансплантаций культур островковых клеток детям
с инсулинзависимым сахарным диабетом. В настоящей работе проводится предварительный
анализ результатов проведенных трансплантаций.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Культуры островковых клеток были получены
в лаборатории культур тканей НИИ трансплантологии и искусственных органов
из поджелудочной железы новорожденных кроликов с помощью оригинального
метода (Н.Н.Скалецкнй и соавт., 1990,1994), обеспечивающего высокую жизнеспособность,
гормонпродуцирующую активность и резко сниженную иммуногенность трансплантата.
Для приготовления 1 порции культур островковых клеток (для трансплантации
1 больному) использовали 40 поджелудочных желез новорожденных кроликов.
Реципиентами были 28 детей с ИЗСД в возрасте
от 2 до 16 лет (11 мальчиков и 17 девочек) с длительностью заболевания
от 6 месяцев до 12 лет (менее 1 года - 15% больных, 1-5 лет - 37%, 6-10
лет - 41%, более 10 лет -7%).
Рисунок 1 Длительность заболевания
сахарным диабетом в основной группе наблюдения.
К моменту проведения трансплантации больные
имели следующие вторичные осложнения сахарного диабета: хайропатия - у
19%, дистальная полинейропатия - у 19%, синдром Мориака - у 26%, катаракта
- у 30%, жировой гепатоз - у 41%, нефропатия - у 51,8%, липодистрофии в
местах введения инсулина - у 60%.
Рисунок 2 Распространенность осложнений
ИЗСД в основной группе наблюдения.
Показаниями к ксенотрансплантации культур
островковых клеток служили: высокая лабильность течения сахарного диабета
и невозможность его стабилизации традиционными методами (у 52% реципиентов),
не устраняемая наклонность к кетозу (у 37%), вторичные диабетические осложнения
(у 60%), выраженное отставание в физическом и половом развитии (у 26%).
Рисунок 3 Показания к трансплантации
в основной группе наблюдения.
Во всех случаях перед трансплантацией была
применена интенсифицированная инсулинотерапия с целью достижения удовлетворительной
клинической компенсации сахарного диабета.
Использовали несколько способов введения
трансплантата в организм реципиента: под апоневроз мышц живота в 52% случаев,
в паренхиму печени методом чрезкожной пункции под контролем ультразвукового
аппарата со специальной насадной для пункционнолй биопсии в 22%, в портальную
систему чрезселезеночным пункционным доступом под контролем ультразвукового
аппарата и ангиографии - в 26% случаев.
Рисунок 4 Методы трансплантации
у больных основной группы наблюдения.
У всех больных до ксенотрансплантации и
через 3, 6 и 12 месяцев после нее проводили биохимический мониторинг, оценивали
динамику показателей степени компенсации инсулинзависимого сахарного диабета
(среднесуточная гликемия, содержание гликированного гемоглобина фракция
С - НЬА1с). У части реципиентов исследовали концентрацию С-пептида в сыворотке
крови натощак и после стимуляции стандартным завтраком. Проводилось стационарное
обследование больных с целью выявления и оценки выраженности осложнений
до трансплантации и через 3, 6 и 12 месяцев после нее.
Длительность катамнестического посттрансплантационного
наблюдения составила к моменту написания настоящего сообщения у 7 реципиентов
1 год, у 16 реципиентов - 2 года, у 2 больных - 3 года, у 1 больного -
4 года и у 1 реципиента - около 5 лет.
Рисунок 5. Длительность катамнестического
наблюдения за реципиентами.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
После ксенотрансплантации культур островковых
клеток во всех случаях наблюдалась стабилизация течения инсулинзависимого
сахарного диабета. До пересадки у большинства больных была неудовлетворительная
степень компенсации заболевания, о чем свидетельствовал средний уровень
НЬА1с - 11,37%. К 3 месяцу после трансплантации содержание НЬА1с уменьшилось
в среднем на 1 % и составило 10,23% от исходного уровня. У одного из больных
в дальнейшем было отмечено резкое снижение содержания НЬА1с - до 7,8%,
что составило 55% от исходного уровня (14,2 %). К 12 месяцу после трансплантации
у реципиентов отмечалось нарастание среднего уровня НЬА1с, но его значение
оказалось все же ниже дотрансплантацнонного (10,82%).
Рисунок 6 Динамика усредненных величин
HBA1c.
В соответствии с международными критериями,
отраженными в Европейском консенсусе, больной с сахарным диабетом считается
хорошо компенсированным если уровень гликированного гемоглобина ниже 8%,
удовлетворительно - 9%. В этой связи количество больных компенсированных
удовлетворительно менее 7% до трансплантации. Через 3 месяца после ксеногенной
трансплантации у 31,5% больных была достигнута удовлетворительная компенсация
( HBA1c менее 9%), причем 10% имела
уровень гликированного гемоглобина ниже 8%. Через год после ксенотрансплантации
- 25% больных удовлетворительно компенсированы (HBA1c<9%), а 12,5% из
них - хорошо (HBA1c<8%).
Рисунок 7 Степень компенсации сахарного
диабета по HBA1c.
Если до трансплантации трудности в достижении
компенсации сахарного диабета испытывали 68% реципиентов, то к 3 и 6 мес.
после операции эти проблемы были уже менее чем у половины больных (43%
и 42% соответственно), а к 12 мес. - лишь у 33%.
Рисунок 8 Динамика частоты декомпенсаций
сахарного диабета и наклонности к кетозу после ксенотрансплантации.
На фоне стабилизации течения сахарного
диабета уже к 3 месяцу после трансплантации наклонность к кетозу сократилась
с 75% до 24%.
Клинически функцию трансплантата косвенно
оценивали по наклонности к развитию гипогликемий (имеются ввиду легкие
гипогликемии, требующие коррекции дозы вводимого инсулина). Если до трансплантации
наклонность к гипогликемиям имела место лишь у 4% больных, ток 3 месяцу
после пересадки эта тенденция отмечалась уже у 33% реципиентов. К концу
1 года после трансплантации наклонность к гипогликемиям сохранялась у 20%
больных.
При этом происходило снижение потребности
в экзогенном инсулине в среднем на 0,1 ед на 1кг массы тела к 6 месяцу
после ксенотрансплантации (максимально - на 0,3 ед/кг, или уменьшение дозы
вводимого инсулина на 43% от исходного уровня). Следует отметить, что у
2 детей в пострансплантационном периоде (на амбулаторном режиме) были зафиксированы
тяжелые гипогликемические состояния, возникновение которых было обусловлено
проведением неадекватной инсулинотерапии (избыточное введение экзогенного
инсулина на фоне активной функции трансплантата) из-за недостаточного обучения
больных и не обеспечения их средствами самоконтроля.
Рисунок 9 Потребность в инсулине
после ксенотрансплантации.
Структурный анализ свидетельствует о снижении
потребности в инсулине у половины реципиентов уже к 3 месяцу после ксеногенной
транплантации. Данный эффект сохраняется в течение года.
Рисунок
10 Снижение потребности в инсулине
в основной и контрольной группах
По-видимому, трансплантация культур островковых
клеток новорожденных кроликов не оказывает значительного воздействия на
секрецию инсулина собственными бета-клетоками реципиента. Стандартные коммерческие
наборы не выявляет С-пептид кролика, динамика С-пептида у больных инсулинзависимым
сахарным диабетом, после трансплантации островковых клеток поджелудочной
железы кролика, может свидетельствовать о гормональной активности только
собственных бета-клеток реципиента. У исследованной группы больных уровень
базального и стимулированного С-пептида до ксенотрансплантации составлял
в среднем соответственно 0,38 пмоль/мл и 0,42 пмоль/мл, а после нее - постепенное
снижение уровня базального и стимулированного С-пептида к 6 месяцу до 0,22
пмоль/мл и 0,23 пмоль/мл.
Рисунок 11
Динамика С-пептида после трансплантации.
При офтальмоскопии перед проведением ксенотрансплантации
у 40,7% реципиентов выявлялись изменения на глазном дне, расцениваемые
офтальмологом, как непролиферативная ретинопатия. После проведения ксенотрансплантации
культуры островковых клеток поджелудочной железы происходило постепенное
снижение частоты данного осложнения до 34,5%, 31,8%, 25% на 3, 6, 12 месяц
после операции соответственно. Максимальное снижение частоты ретинопатии
отмечено к году после трансплантации на 15,7% от исходного уровня.
Рисунок 12 Динамика частоты диабетической
ретинопатии после ксенотрансплантации.
Частота диабетической нефропатии, диагностируемой
по наличию повышенной экскреции альбумина с мочой, после трансплантации
культур островковых клеток уменьшилась более чем в 2 раза - с 51,8% до
31,3% к году после проведения трансплантации.
Рисунок
13 Динамика частоты диабетической нефропатии после ксенотрансплантации
Выраженность альбуминурии к 12 мес. после
пересадки снизилась в среднем почти в 3 раза - с 207,4 мг/ сут. до 78,7
мг/сут.
Рисунок
14 Выраженность альбуминурии у больных с диабетической нефропатией
Это привело к значительному сокращению
частоты нефропатии в стадии макроальбуминурии и микропротеинурии в группе
наблюдавшихся больных.
Рисунок
15 Структура тяжести нефропатии после ксенотрансплантации.
Следует отметить, что уменьшение выраженности
диабетической нефропатии не было обусловлено именно улучшением компенсации
нарушенного углеводного обмена, так как у реципиентов не было отмечено
корреляционной зависимости между снижением содержания HЬА1с
и уменьшением альбуминурии.
Рисунок
16 Зависимость частоты нефропатии от степени компенсации сахарного диабета
после ксенотрансплантации.
Это свидетельствует о воздействии ранее
не учитывавшегося фактора, появляющегося после трансплантации островковых
клеток. По нашему мнению, позитивное влияние пересадки на возникновение
и течение вторичных диабетических осложнений обусловлено активной секрецией
бета-клетками трансплантата и частично восстановившимися собственными бета-клетками
реципиента С-пептида, обладающего, по-видимому) выраженным ангиопротективным
действием J. Wahren е1 а1"
1994).
В результате проведения ксенотрансплантации почти в 3 раза сократилось
число детей с задержкой роста (с 33% до 12% к 6 мес.). Среднее увеличение
роста реципиентов со стойкой задержкой физического развития составило 6,1
см в год, что соответствует нормальным темпам роста. Максимальная прибавка
в росте составила 16 см/год.
Рисунок
17 Динамика нарушений роста у больных после ксенотрансплантации.
В посттрансплантационном периоде при различных
способах введения трансплантата отрицательной динамики биохимических показателей
зафиксировано не было.
Проведенный анализ предварительных результатов
выполненных нами трансплантаций культур островковых клеток поджелудочной
железы новорожденных кроликов детям с инсулинзависимым сахарным диабетом
позволил сделать следующие выводы:
1. Ксенотрансплантация культур островковых
клеток оказывает стабилизирующее влияние на течение сахарного диабета у
детей, о чем свидетельствуют динамика HЬА1с,
уменьшение наклонности к развитию кетоза, снижение частоты декомпенсаций.
2. Эффективны все три использованных способа
введения трансплантата, однако внутримышечный предпочтительнее из-за его
простоты и безопасности.
3. Начало функционирования трансплантированных
островковых клеток, оцениваемое по появлению наклонности к гипогликемиям
и динамике дозы вводимого инсулина, определяется на 2-3 мес. после пересадки,
и длительность функционирования составляет 8-10 мес.
4. Положительное влияние трансплантации
культур островковых клеток на вторичные осложнения ИЗСД отмечается через
3-6 мес. после пересадки. Наиболее заметный посттрансплантационный лечебный
эффект наблюдается у больных с диабетической нефропатией, ретинопатией
и с синдромом Мориака.
ЛИТЕРАТУРА
1. Скалецкнй Н.Н., Кирсанова Л.А" Блюмкин
В.Н. //Проблемы транспланологии и искусственных органов. - М., 1994. -
С. 73-80.
2. Скалецкий Н.Н" Кирсанова Л.А" Загребина
О.В. и др. // Трансплантация органов. - Львов, 1990. - С. 124-125.
3. Скалецкий Н.Н" Шумаков В.Н. // Трансплантация
фетальных тканей и клеток человека. - М, 1996. - С. 33-40.
4. Шумаков В.Н. Скалецкий Н.Н. // Трансплантология.
Руководство. / под ред. В.И.Шумакова.-М" 1995.-С. 317-331.
5. Wahren J., Johansson B., Wallberg-Henriksson H/ // Diabetologia.
- 1994. -37,8 Sappl.2.-Р. 99-107.
РЕЗЮМЕ
Проанализированы предварительные результаты
28 ксеногенных трансплантаций культур островковых клеток детям с
инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД).
Культуры островковых клеток были получены из поджелудочной железы новорожденных
кроликов с помощью оригинального метода. Реципиентами были 28 детей с ИЗСД
в возрасте от 2 до 16 лет (9 мальчиков и 17 девочек) с длительностью заболевания
от 6 мес. до 12 лет. Показаниями к трансплантации служили высокая лабильность
течения ИЗСД и невозможность его стабилизации традиционными методами, не
устраняемая наклонность к кетозу, вторичные диабетические осложнения, в
том числе диабетические нефропатия и ретинопатия, выраженное отставание
в физическом и половом развитии (синдром Мориака). После ксенотрансплантации
во всех случаях наблюдалась стабилизация течения ИЗСД, у большинства больных
исчезала наклонность к кетозу. При этом снижалось содержание гликированного
гемоглобина (НЬА1с), уменьшалась потребность в экзогенном инсулине. Отмечено
лечебное действие трансплантации культур островковых клеток на вторичные
осложнения ИЗСД. Так, у больных с диабетической нефропатией экскреция альбумина
с мочой снизилась в среднем почти в 4 раза - с 207 мг/сут. до 78,7 мг/сут.
У больных синдромом Мориака восстановилась нормальная прибавка в росте
- в среднем 6,1 см в год (максимальный результат - 16 см/год). По-видимому,
позитивное влияние на вторичные осложнения обусловлено, в основном, ангиопротективным
действием С-пептида, секретирумого бета-клетками трансплантата.
заказать на сайте apple ipad mini 2 | Предлагаем всем гипсокартон купить со скидкой в нашей фирме.
