Текст научной работы на тему "УЧАСТИЕ Е-СЕЛЕКТИНА В РАЗВИТИИ МИКРОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА". Научная статья по специальности "Эндокринология медицинская. Расстройства питания и нарушения обмена веществ"

I

Материалы IV Всероссийского Конгресса эндокринологов

Участие Е-селектина в развитии микрососудистых осложнений сахарного диабета 1 типа

Т.В. Кочемасова, М. В. Шестакова,

Т.М. Миленькая, Н.Б. Смирнова,

В.А. Горелышева, Т.В. Осипова,

А.Ю. Барышников, И.И. Дедов

Государственное учреждение Эндокринологический научный центр (дир. — акад. РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва Российский Онкологический научный центр им. акад. Н.Н. Блохина (дир. — акад. РАМН М.И. Давыдов) РАМН, Москва

Диабетические микроангиопатии (ретинопатия, нефропатия) являются одними из наиболее тяжелых и прогностически значимых осложне-ахарного диабета (СД) [2, 3, 8, 13, 19, 20].

Патогенез, особенности клинического течения и основные принципы лечения различных проявлений микроангиопатий подробно освещены в современной отечественной и зарубежной литературе [1, 4, 5, 7, 12, 30-321.

Ряд публикаций, касающихся новых представлений о патогенетических механизмах возникновения осложнений СД, посвящен межклеточным взаимодействиям, роли цитокиновой системы и участию адгезивных молекул в их регуляции [6, 11, 14, 18]. Серия проведенных ранее исследований по изучению дисфункции эндотелиальных клеток дополняется новыми данными о взаимодействии последних с форменными элементами крови (лейкоцитами, тромбоцитами, эритроцитами) [21, 24, 31, 32]. В настоящее время большое внимание уделяется роли молекул адгезии — белковых структур, опосредующих упомянутые взаимоотношения [9, 1 1, 22, 23]. Внимание к ним продиктовано тем, что при условиях неблагоприятных для организма, метаболических, гемодина-мических и реологических сдвигов подобные реакции внутри сосудов мелкого калибра приводят к тому, что адгезивные молекулы, экспрессируемые одними клетками, связываются со своими контррецепторами, находящимися на других клетках, что вызывает их присоединение друг к другу [6, 25, 26]. Это способствует локальному накоплению клеток, развитию стаза и тромбоза в сосудах, что может приводить к возникновению зон окклюзии, ускоряя развитие микроангиопатий [12, 24, 25]. В связи с этим представляет интерес продолжение поиска маркёров, которые

могут отражать активность описываемых процессов, причём на самых ранних сроках заболевания. К одному из таких индикаторов относят Е-селек-тин (СО 62, гликопротеид с молекулярной массой 95 — 115 кОа), представляющий собой адгезивную молекулу из семейства селектинов, экспрессия которой характерна только для активированного эндотелия [6, 21, 24, 30].

Цель исследования — определение уровня растворимой формы Е-селектина у больных сахарным диабетом 1 типа на разных сроках заболевания при отсутствии и наличии микрососудистых осложнений (диабетической ретино- и нефропатии).

В исследование включены 30 пациентов с СД 1 типа (17 женщин и 13 мужчин) и 10 лиц контрольной группы (6 женщин и 4 мужчины). Медиана возраста в обеих группах составила 26,4 года. Все больные СД 1 типа были разделены на три подгруппы.

1. Подгруппа (п = 10) с впервые выявленным СД 1 типа (длительность заболевания не более 12 месяцев) и отсутствием микрососудистых осложнений.

2. Подгруппа (п = 10) с длительным течением СД 1 типа и отсутствием микрососудистых осложнений (с медианой длительности заболевания от момента постановки диагноза, равной 17,8 ± 1,2 лет).

3. Подгруппа (п = 10) с длительным течением СД 1 типа и выраженными сосудистыми осложнениями (пролиферативной стадией ретинопатии и протеи-нурической стадией нефропатии) (с медианой длительности заболевания от момента постановки диагноза, равной 13,5 ± 1,7 лет). Характеристика данных представлена в табл.

Из исследования исключались лица с наличием других аутоиммунных заболеваний, воспалительных очагов любой локализации, болезней печени, злокачественных новообразований, заболеваний системы крови.

Офтальмологическое обследование проводили с

50

'/2\

помощью методов прямой и непрямой офтальмоскопии с фотографированием глазного дна на стандартной фундус-камере FF5 “Zeiss”.

Лабораторное обследование включало биохимические анализы крови (с определением уровня глики-рованного гемоглобина (Hb А1с) методом аффиннной хроматографии наборами “ФОСФОСОРБ” (РФ), общего холестерина (ОХ) и триглицеридов (ТГ) на аппарате “Spectrum” ССХ (“Abbott”, США); определение суточной альбуминурии нефелометрическим методом (биохимический анализатор “Копе”, Финляндия) и определение протеинурии.

Уровень растворимой формы Е-селектина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (реактив фирмы “R & D”, Великобритания).

Статистическая обработка материала проведена в ГНЦ РАМН с использованием программы Excel. Оценка достоверности различий средних величин для независимых переменных осуществлялась по критерию Стьюдента (t). Статистическая обработка материала проведена совместно с Б.В.Зингерманом.

При сравнении трёх подгрупп пациентов и лиц контрольной группы не было выявлено достоверных различий между такими показателями как пол и возраст (р > 0,05). Уровни гликированного гемоглобина, общего холестерина и триглицеридов не отличались у больных в выделенных подгруппах (р > 0,05).

Отличия касались длительности СД от момента постановки диагноза, изменений, обнаруженных на глазном дне и в почках. Достоверные различия выявлены между уровнями растворимых форм Е-се-лектина в обозначенных подгруппах и контрольной группе (см. рисунок).

У 10 пациентов с впервые выявленным СД 1 типа отсутствовали офтальмоскопические признаки диабетической ретинопатии. Нормоальбуминурия свидетельствовала об отсутствии диабетической нефропатии. В подгруппах с длительным течением СД у 10 больных не отмечено клинических проявлений

Щ Доноры

I Впервые выявленный диабег I типа DROAHO

Ш оязднз

Уровень Е-селектина у пациентов с диабетической микроангиопатией.

микроангиопатий, у 10 было зафиксировано наличие пролиферативной стадии ретинопатии (с участками новообразованных сосудов) и протеинуриче-ская стадия нефропатии (устанавливаемой на основании макроальбуминурии > 300 мг/сут). Все пациенты были сопоставимы по полу, возрасту, степени компенсации СД.

Выявлено достоверное (р < 0,05) повышение уровня растворимой формы Е-селектина во всех подгруппах больных по сравнению с донорами. Представляет интерес тот факт, что при впервые выявленном СД 1 типа уже отмечается возрастание содержания этой адгезивной молекулы, примерно в 1,5 раза превышающее таковое у здоровых лиц. В то же время при длительном течении СД 1 типа и отсутствии осложнений концентрация Е-селектина остаётся высокой, хотя и не превышает значений, характерных для впервые выявленного СД 1 типа. При наличии тяжёлых сосудистых осложнений (как пролиферации на глазном дне, выраженной диабетической нефропатии) уровень адгезина начинает превышать нормальные значения почти в 2 раза. Нам не удалось установить корреляции Е-селектина с такими показателями, как пол, возраст, длительность диабета, уровнями общего холестерина и триглицеридов.

Клиническая характеристика пациентов с СД 1 -го типа и контрольной группы

Показатели Контрольная группа Впервые выявленный СД 1 типа ДР0-ДН0 ДРЗ-ДНЗ

Число случаев в т.ч. мужчин женщин 10 10 10 10

4 (40%) 6 (60%) 4 (40%) 3 (30%)

6 (60%) 4 (40%) 6 (60%) 7 (70%)

Возраст, годы 26,9 ± 0,9 24,8 ± 1,6 28,7 ±1,3 24,9 ±1,7

Средняя длительность СД I -го типа, годы - Менее 1 года 1 7,8± 1,2 13,5 ±1,1

НЬ А1 с, % Менее 6,4 9,2 ± 0,5 9,4 ± 0,7 11,0 + 0,5

Общий холестерин сыворотки крови, ммоль/л 4,0 ± 0,27 5,45± 0,82 5,53 ± 0,36 5,58 ± 0,30

Триглицериды сыворотки крови, ммоль/л 0,99 ± 0,08 0,86± 0,07 1,09 ± 0,09 1,45± 0,30

Обнаруженное повышение уровня этой молекулы адгезии у больных с впервые выявленным СД, позволяет сделать предположение о начале процесса активации эндотелия уже на самых ранних сроках заболевания, что согласуется с данными и их интерпретацией J.Olson и соавт. [30]. То обстоятельство, что у больных с длительно текущим СД и наличием выраженных ангиопатий также имеет место повышение уровня растворимых форм Е-селекгина в сыворотке крови, с известной долей вероятности свидетельствует о неблагоприятном прогностическом значении этого показателя [27, 30]. Так как обследуемые группы пациентов не различались по уровню гликированного гемоглобина, выявленные нами изменения активности Е-селектина нельзя объяснить только лишь влиянием гипергликемии, то есть качеством метаболического контроля. Отсутствие корреляции адгезина с HbAlc, согласующееся с данными P.Fasching и соавт. [27], K.Hirata и соавт. [28], D.Y.Lee и соавт. [29] также ставит под сомнение тот факт, что усиление экспрессии Е-селектина эндотелиальными клетками может быть вызвано глюкозой. В то же время, существует мнение, что продукты неферментативного гликозиро-вания (AGE), связываясь со своим рецептором (RAGE), обнаруживаемым на лейкоцитах, эндотелиальных и мезнгиальных клетках, стимулируют продукцию фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-1.

Цитокины вызывают усиление экспрессии адгезивных молекул на этих клетках [22, 28].

Наиболее вероятными последствиями описанных процессов представляются обусловленные взаимодействием активированных эндотелиальных клеток и форменных элементов крови процессы микротромбоза, которые в капиллярах сетчатки и почечных клубочков способствуют формированию участков ишемии, активации секреции ростовых факторов и прогрессированию диабетических ангиопатий [10, 15, 16, 17, 31].

Небольшой объем материала и недлительный срок наблюдения пока не позволяют однозначно ответить на вопрос о прогностическом значении Е-се-лектина. Возможно, при накоплении достаточного количества наблюдений удастся подтвердить высказанное предположение. На сегодняшний день можно утверждать, что при СД имеет место активация эндотелиальных клеток, нарастающая параллельно развитию осложнений.

Разработка средств воздействия на этот механизм является перспективной областью для исследований. В качестве наиболее вероятных кандидатов рассматриваются препараты, обладающие антиоксидантной активностью. Однако до сих пор единственным доказанным методом профилактики прогрессирования сосудистых осложнений СД является оптимальная коррекция метаболических нарушений.

1. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Зилов А.В. и др.//Сахарный диабет. -1998 - N83. - С. 19-22.

2. Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Миленькая Т.М. и др. Осложнения сахарного диабета (клиника, диагностика, лечение, профилактика). -М., 1995.

3. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. - М., 2000.

4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М.//Пробл. эндокринол. - 2000 -т.46.-N06. - С.29-34.

5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М.//Сахарный диабет. - 1999 - 1 (2) - С.2-8.

6. Боценовский В.А., Барышников А.Ю.//Успехи современной биологии. - 1994 - Т.114, вып.6. - С. 741-753.

7. Васильев С.А. Адгезивные гликопротеины в патогенезе и лечении им-мунокомплексной патологии: Дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1999.

8. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. Руководство для врачей. - М., 1998.

9. Жабоедов Г.Д., Сидорова М.В., Скрипник Р.Л. Съезд офтальмологов России, 7-й: Тезисы докладов. - Ч. I. - М., 2000. - С. 436.

10. Зайцева Н.С., Дудникова Л.К., Слепова О.С. и др.//Вестн. офталь-мол. - 1997 -Т.1 13. - №1.

1 1. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. - М., 1999.

1 2. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В., Дедов И.И.//Пробл. эндокринол. -1998 - т.44.-N81. - С.43-51.

1 3. Миленькая Т.М., Бессмертная Е.Г.//Врач. - 2000 - №1. - С.8-1 1.

14. Насонов Е Л. // Русск. мед. журнал. - 2000 - Т.8,- N81 7 (1 18). - С. 718-722.

15. Нестеров А.П,//Русск. мед. журнал. - 2000 - № 1. - С.3-8.

1 6. Нестеров А.П.//Вестн. офтальмол. - 1994 - Т. 1 10-№ 4. - С. 16-19.

Новикова-Билак Т.А., слепова О.С. Клинико-лабораторные исследования при выявлении риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии. VII съезд офтальмологов России, сборник докладов. - 2000. - С.472.

18. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. - М., 1995.

1 9. Смирнова Н.Б. Прогноз и лечебная тактика на ранних стадиях диабетической ретинопатии: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 1998.

20. Смирнова О.М. // Диабетография. - 1998. - Nel 2. - С. 15-19.

21. Тотолян А.А. Место цитокинов в лабораторной диагностике иммуно-патоогических состояний//Лаборатория. - 1999 - Nel.

22. Bereta J., Bereta M, Allison A.//Life Sciences - 1997. - Vol.60. -№4/5. - P.325 - 335.

23. Bevilaqua М., Butcher E., Furie B.//Cel I. - 1991. - Ne67. - P.233.

24. Blann A.D., Lip G.Y.H.//Diabetic Medicine. - 1998. - №15. - P.634-642.

25. Cominacini L., Fratta Pasini A., Garbin U.//Diabetologia. - 1995. -Vol.38. - №9. - P. 1122 - 1125.

26. Cominacini L., Garbin U., Campagnola M.//Diabetologia. - 1997. -Vol.40. - №5. - P.584-590.

27. Fasching P., Veitl М., Rohac M.//Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1996. - Vol.81. - №12. - P.4313 - 4317.

28. Hirata K, Shikata K, Matsuda М.//Diabetologia. - 1998. - №41. -P. 185-192.

29. Lee DY, Yasuda M, Yamamoto Т.//Life Science. - 1997. - Vol.60. - №2. -P. 127-1 35.

30. Olson J., Whitelaw М., McHardy K.C.//Diabetologia. - 1 994. 37 - 1

31. Porta M.//Diabetologia. - 1996. - №39. - P.739-744.

32. Tooke J.E.//Diabetologia. - 1996. - №39. - P.745-746.

Литература

ll 7.1