Влияние долгосрочной терапии фенофибратом на сердечно-сосудистые события у 9795 пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа (исследование FIELD): рандомизированное контролируемое клиническое исследование (часть 2)
Клинические исходы
Наблюдалось 544 события, являющиеся основными конечными точками. На фоне фенофибрата отмечено недостоверное относительное снижение на 11% по основной конечной точке в виде впервые перенесенного инфаркта миокарда или смерти, обусловленной ишемической болезнью сердца (таблица 3 и рисунок 3). Этому наблюдению соответствовало значимое снижение на 24% показателя частоты нефатальных инфарктов миокарда и недостоверное повышение частоты фатальных случаев ишемической болезни сердца. Мы не отметили значимого преобладания какой-либо определенной причины смерти, связанной с ишемической болезнью сердца (интернет-таблица 1), при этом на фоне фенофибрата наблюдалось несколько меньше летальных исходов, обусловленных другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем в группе плацебо.
Таблица 3. Влияние терапии на первичные и вторичные исходы (15).
Плацебо (n = 4900)
Фенофибрат (n = 4895)
СР (95% ДИ)
Логран-говый тест, значение р
Количество (%)*
Частота/ 1000 человеко-лет при наличии риска
Количество (%)*
Частота/ 1000 человеко-лет при наличии риска
Первичный исход
Коронарные события
288 (6%)
11,7
256 (5%)
10,4
0,89 (0,75-1,05)
0,16
Смертность, обуслов-ленная ишемической болезнью сердца
93 (2%)
3,7
110 (2%)
4,4
1,19 (0,90-1,57)
0,22
Нефатальный инфаркт миокарда
207 (4%)
8,4
158 (3%)
6,4
0,76 (0,62-0,94)
0,010
Вторичные исходы
Абсолютное количество сердечно-сосудистых событий
683 (14%)
29,0
612 (13%)
25,8
0,89 (0,80-0,99)
0,035
Сердечно-сосудистая смертность
127 (3%)
5,1
140 (3%)
5,6
1,11 (0,87-1,41)
0,41
Общая смертность
323 (7%)
12,9
356 (7%)
14,2
1,11 (0,95-1,29)
0,18
Общее количество инсультов
175 (4%)
7,1
158 (3%)
6,4
0,90 (0,73-1,12)
0,36
Негеморра-гический инсульт
158 (3%)
6,4
144 (3%)
5,8
0,91 (0,73-1,14)
0,43
Реваску-ляризация коронарных артерий
364 (7%)
15,0
290 (6%)
11,9
0,79 (0,68-0,93)
0,003
Все случаи проведения процедуры реваску-ляризации†
471 (10%)
19,7
380 (8%)
15,8
0,80 (0,70-0,92)
0,001
*В каждом ряду представлены данные с учетом только первого события для каждого пациента.
† Включая реваскуляризацию коронарных, сонных и других периферических артерий.
Рисунок 3. Кривые кумулятивного риска, отображающие время до наступления первых событий. ИБС – ишемическая болезнь сердца, ИМ – инфаркт миокарда, CCP – сердечно-сосудистые заболевания.
Что касается вторичной конечной точки в виде всех сердечно-сосудистых событий (составной показатель, включающий сердечно-сосудистую смертность, инфаркты миокарда, инсульты, а также реваскуляризацию сонных или коронарных артерий), на фоне фенофибрата было достигнуто значимое снижение на 11% (таблица 3 и рисунок 3). Этот положительный эффект был обусловлен в основном уменьшением частоты нефатальных инфарктов миокарда, а так-же значимым относительным снижением частоты проведения реваскуляризации коронарных артерий на 21%. Различия по общей частоте сердечно-сосудистых событий становились заметными преимущественно по прошествии 2-х лет, при этом 5-летние показатели общей частоты сердечно-сосудистых событий составили 13,9 и 12,5%. По другим вторичным исходам (включая инсульты, фатальные сердечно-сосудистые события, смертность в связи с ишемической болезнью сердца, а также общую смертность) значимых различий между группами не наблюдалось (таблица 3).
На фоне фенофибрата отмечалось значимое снижение скорости прогрессирования поражения почек с развитием альбуминурии. У 539 пациентов (11%), распределенных в группу плацебо, наблюдалось прогрессирование нарушения функции почек от нормоальбуминурии до микроальбуминурии или от микроальбуминурии до макроальбуминурии в сравнении с 466 пациентами из группы фенофибрата (10%), в то время как у 400 (8%) и 462 (9%) пациентов отмечался регресс нарушений. Это свидетельствует о том, что доля пациентов в группе фенофибрата, у которых наблюдались регресс или отсутствие прогрессирования нарушений, на 2,6% превышала таковую в группе плацебо (р=0,002; интернет-таблица 2). Аналогичный эффект лечения был отмечен в отношении концентрации альбумина в моче при отсутствии проведения коррекции с учетом содержания креатинина в моче (р=0,001). Количество пациентов, которым требовалось проведение диализа на любой момент после рандомизации, составило 21 человек в группе плацебо и 16 пациентов в группе фенофибрата. Большему числу представителей группы контроля (253), чем в группе фенофибрата (178), потребовалось проведение лазеротерапии ретинопатии (различия составили 1,6%, р=0,0003, интернет-рисунок 1). Эффект фенофибрата в виде снижения частоты лазеротерапии оказался очень схожим при проведении анализа по подгруппе пациентов, у которых на исходном уровне ретинопатия отсутствовала (р=0,001).
На рисунке 4 представлены результаты анализа общей частоты сердечно-сосудистых событий в основной выборке заранее выделенных подгрупп пациентов. Эффект лечения оказался достоверно более выраженным у пациентов с отсутствием сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, чем при наличии таковых, а также у более молодых больных (младше 65 лет), чем у более старших пациентов. Нами было отмечено значимое снижение абсолютного количества сердечно-сосудистых событий на 19% у больных с отсутствием перенесенных сердечно-сосудистых заболеваний (р=0,004, интернет-рисунок 2), при этом также наблюдалось достоверное уменьшение этого показателя на 20% у пациентов в возрасте младше 65 лет (р=0,003). Пациенты с метаболическим синдромом, как правило, были подвержены большему риску наступления события, при этом у них не отмечалось значимого преобладания эффекта фенофибрата в сравнении с другими. Различия по эффектам лечения у представителей этих заранее сформированных подгрупп, возможно, свидетельствуют о случайных отклонениях общего эффекта (общий тест на взаимодействие р=0,27).
Рисунок 4. Влияние терапии фенофибратом на общую частоту сердечно-сосудистых (СС) событий (смерть, обусловленная CCЗ, инфаркт миокарда, инсульт, а также реваскуляризация коронарных или сонных артерий).
*<1,03 ммоль/л для мужчин, <1,29 ммоль/л для женщин. † >102 см для мужчин, >88 см для женщин. # Низкий уровень ХЛВП в сочетании с высоким содержанием триглицеридов.
Кроме того, нами был проведен анализ post-hoc по подгруппам по основному исходу в виде событий, связанных с ИБС, при этом было выявлено снижение этого показателя в подгруппе пациентов с отсутствием сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе (интернет-рисунок 2), чего не наблюдалось у пациентов, перенесших CCЗ (взаимодействие р=0,03). Снижение относительного риска по всем СС событиям составило 19% у больных с отсутствием CCЗ в анамнезе, что соответствует уменьшению абсолютного риска на 2,0% и эквивалентно необходимости проведения 5-летней терапии у 50 пациентов с целью предупреждения наступления одного и более СС событий у одного больного. Аналогичным образом во всей когорте было выявлено, что снижение относительного риска развития всех СС событий составляет 11%, что соответствует уменьшению абсолютного риска на 1,4% и эквивалентно проведению 5-летней терапии у 70 пациентов с целью предупреждения наступления одного и более СС событий у одного больного.
Частота назначения другой гиполипидемической терапии отличалась в подгруппах. Среднее значение этого показателя у пациентов, перенесших ССЗ (19%), оказалось выше, чем у больных при отсутствии таковых (11%) при проведении объединенного анализа по обеим терапевтическим группам. Однако показатели оказались схожими при сравнении групп плацебо и фенофибрата (при наличии перенесенных ССЗ: приблизительно 23% на фоне плацебо и 14% в группе фенофибрата, различия между терапевтическими группами составили 9%; при отсутствии в анамнезе CCЗ: 16 и 7% соответственно, показатель различий составил 9%). Аналогичные различия были получены при сравнении подгрупп более молодых пациентов и больных более старшего возраста (в обоих случаях показатель различий составил 9%).
Различия между терапевтическими группами по частоте назначения других гиполипидемических средств оказались более выраженными у больных с более высоким содержанием общего холестерина и ХЛНП на исходном уровне. В обоих случаях данная тенденция сопровождалась незначимыми тенденциями к меньшим эффектам лечения на снижение общего количества сердечно-сосудистых событий на фоне терапии при более высоких исходных показателях общего холестерина и ХЛНП.
Большая частота использования в группе плацебо гиполипидемических средств, не являющихся изучаемыми, привела к ослаблению различий по показателю уровня липидов плазмы. У пациентов, которым такое лечение не проводилось, различия по плазменной концентрации ХЛНП, общего холестерина и триглицеридов сохранялись. Тем не менее ослабление различий по уровню ХЛВП возникало даже у больных, которым статины не назначались (таблица 2).
После коррекции с учетом назначения других гиполипидемических средств в ходе регрессионного анализа Кокса, зависимого от времени, было выявлено, что на фоне фенофибрата отмечалось уменьшение риска наступления событий, связанных с ИБС, на 19% (р=0,01) и общей частоты CCЗ – на 15% (р=0,004). Соответствующие оцениваемые показатели снижения риска, связанного с назначением статинов, в рамках данного анализа составили 49% (р<0,001) для событий, связанных с ИБС, и 26% (р<0,004) для общей частоты СС событий соответственно, что свидетельствует о наличии эффектов как отбора пациентов для назначения других гиполипидемических препаратов, так и терапии статинами. И наоборот, если данные пациентов были цензурированы на момент назначения гиполипидемической терапии, оцениваемый эффект фенофибрата на относительное снижение частоты событий, связанных с ИБС, составил 14% (р=0,10).
Повышение частоты назначения сопутствующих сердечно-сосудистых и гипогликемических средств, кроме гиполипидемических препаратов, оказалось сравнительно одинаковым в обеих терапевтических группах (таблица 4), при этом предполагаемый эффект в отношении оцениваемого влияния фенофибрата на основной исход оказался незначительным.
Таблица 4. Количество пациентов, получающих сопутствующие препараты, зафиксированное в течение периода от исходного уровня до закрытия исследования.
Плацебо (n = 4900)
Фенофибрат (n = 4895)
Динамика в сравнении с исходным уровнем (%)
Количество (%), зафикси-рованное во время завершающего визита*
Динамика в сравнении с исходным уровнем (%)
Количество (%), зафикси-рованное во время завершающего визита*
Сердечно-сосудистые средства
Любые антитром-ботические препараты
24,0
2744 (56%)
22,7
2688 (55%)
Аспирин
18,2
2348 (48%)
17,2
2291 (47%)
Другие
9,2
622 (13%)
9,1
613 (13%)
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
12,7
2348 (48%)
9,8
2197 (45%)
Антагонисты ангиотензи-нового рецептора II
14,8
991 (20%)
13,8
956 (20%)
Бета-блокаторы
11,0
1290 (26%)
8,6
1179 (24%)
Антагонисты кальция
7,1
1335 (27%)
5,4
1277 (26%)
Дигоксин
5,6
201 (4%)
5,8
242 (5%)
Диуретики
7,7
1157 (24%)
5,0
1043 (21%)
Нитраты
5,6
577 (12%)
5,8
543 (11%)
Гиполипи-демические средства †
36,0
1776 (36%)
19,0
944 (19%)
Гипогли-кемические средства
Пероральные
9,9
3818 (78%)
9,7
3829 (78%)
Инсулин
15,9
1464 (30%)
15,9
1467 (30%)
* В течение 3-х месяцев с момента назначения препарата в рамках исследования
† Только для этой категории: определяется как кумулятивное количество пациентов, которым назначались гиполипидемические препараты, не являющиеся изучаемыми в течение более 3-х месяцев в любой момент. Значимые различия по назначению в рамках исследования: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: р=0,003, бета-блокаторы: р=0,011, диуретики: р=0,006, дигоксин: р=0,045, гиполипидемические средства: р<0,0001.
Более высокий показатель реваскуляризации коронарных артерий в группе плацебо (7,4% в сравнении с 5,9%, показатель различий составляет 1,5%) был обусловлен повышением частоты проведения реваскуляризационных процедур на 0,9% после наступления основного коронарного события и повышением частоты выполнения таких вмешательств на 0,6% перед достижением основного исхода или закрытием исследования. Следовательно, большая частота проведения реваскуляризации коронарных артерий в группе плацебо оказывает лишь незначительное снижающее воздействие на эффект фенофибрата.
Исходы, связанные с безопасностью
Фенофибрат в целом переносился хорошо, при этом он характеризовался благоприятным профилем безопасности независимо от сопутствующей терапии (таблица 5). Количество пациентов, которым терапия была отменена, оказалось схожим в обеих группах. Только у 24 (0,5%) пациентов из группы плацебо и у 38 (0,8%) из группы фенофибрата развивались серьезные нежелательные явления, возможно, связанные с лекарственным препаратом. У одного пациента из группы плацебо и у 3-х представителей группы фенофибрата отмечался рабдомиолиз, при этом в каждом случае проявления регрессировали. Ни один из указанных пациентов не получал статины. Больные, распределенные в группу фенофибрата, были подвержены более высокому риску развития панкреатита, чем пациенты из группы плацебо, однако количественные показатели оказались незначительным (23 (0,5%) в сравнении с 40 (0,8%); р=0,031). Кроме того, на фоне фенофибрата отмечалось некоторое повышение риска тромбоэмболии легочной артерии (р=0,022) и тромбоза глубоких вен (р=0,074). В обеих группах число пациентов, которым впервые были диагностированы злокачественные новообразования, оказалось схожим (таблица 5).
Таблица 5. Клинические и лабораторные признаки безопасности фенофибрата.
Плацебо
(n=4900)
Фенофибрат
(n=4895)
Все серьезные нежелательные явления*
Летальные исходы, не обусловленные сердечно-сосудистыми причинами
196 (4%)
216 (4%)
Злокачественные новообразования
148 (3%)
168 (3%)
Заболевания органов дыхания
16 (<1%)
19 (<1%)
Травмы
12 (<1%)
11 (<1%)
Другие
20 (<1%)
18 (<1%)
Нефатальные события*
3346 (68%)
3361 (69%)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
927 (19%)
975 (20%)
Нарушения со стороны сердца
807 (17%)
727 (15%)
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата
739 (15%)
755 (15%)
Нарушения, связанные с опухолями &daggre;
661 (14%)
643 (13%)
Нарушения со стороны мочеполовой системы
568 (12%)
607 (12%)
Нарушения со стороны органов чувств #
527 (11%)
499 (10%)
Сосудистые (несердечные) расстройства
439 (9%)
418 (9%)
Нарушения со стороны органов дыхания
342 (7%)
384 (8%)
Впервые выявленные злокачественные новообразования
373 (8%)
393 (8%)
Колоректальный рак
60 (1%)
67 (1%)
Рак простаты
59 (1%)
65 (1%)
Рак других отделов желудочно-кишечного тракта
49 (1%)
47 (1%)
Рак легкого
41 (<1%)
45 (<1%)
Рак молочной железы
38 (<1%)
37 (<1%)
Рак мочевыводящих путей
31 (<1%)
24 (<1%)
Клинически значимые события у < 2% пациентов*
Тромбоз глубоких вен
48 (1,0%)
67 (1%)
Тромбоэмболия легочной артерии
32 (0,7%)
53 (1%)
Панкреатит
23 (0,5%)
40 (0,8%)
Миозит
1 (<1%)
2 (<1%)
Рабдомиолиз
1 (<1%)
3 (<1%)
Нарушения функции почек, требующие проведения диализа
21 (<1%)
16 (<1%)
Отклонения лабораторных показателей
Повышение аланинаминотрансферазы
В 3-5 раз выше верхней границы нормы
26 (<1%)
11 (<1%)
Более чем в 5 раз выше верхней границы нормы
12 (<1%)
11 (<1%)
Повышение креатинфосфокиназы
В 5-10 раз выше верхней границы нормы
7 (<1%)
11 (<1%)
Более чем в 10 раз выше верхней границы нормы
3 (<1%)
4 (<1%)
Повышение уровня креатинина
Более 200 мкмоль/л
48 (1%)
73 (2%)
Данные представлены в виде количества (%).
* Явления, не относящиеся к основным и второстепенным сердечно-сосудистым событиям.
† Включая инвазивный рак, рак in situ, злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы, а также доброкачественные опухоли.
# Включая катаракту и другие заболевания глаз и ушей.
Превышение уровня креатинфосфокиназы верхней границы нормы в 5 раз и более хотя бы один раз было зафиксировано у 15 пациентов из группы фенофибрата и у 10 представителей группы контроля (таблица 5). Превышение стандартно определяемого содержания аланинаминотрансферазы верхней границы нормы в 3 и более раз хотя бы однократного наблюдалось у 38 на фоне плацебо и у 22-х пациентов в группе фенофибрата. В каждой группе было зафиксировано по 6 случаев гепатита, сопровождающихся клиническими проявлениями. На протяжении исследования в группе фенофибрата показатель креатинина плазмы, в среднем, на 10-12 мкмоль/л превышал соответствующие значения в группе плацебо, при этом на фоне фенофибрата медиана концентра- ции креатинина составила 91 мкмоль/л на момент закрытия исследования в сравнении с 80 мкмоль/л у пациентов, распределенных в группу плацебо (р<0,001). В подгруппе, состоящей из 661 пациента, повторно обследованной через 8 недель после отмены изучаемых препаратов в связи с завершением клинического испытания, наблюдалось снижение медианного показателя уровня креатинина в плазме с 92 до 77 мкмоль/л у больных, получавших фенофибрат, и с 82 до 79 мкмоль/л у представителей группы плацебо.
К концу исследования показатель содержания гомоцистеина в плазме на фоне фенофибрата оказался, в среднем, на 3,7 мкмоль/л выше, чем в группе плацебо, при этом медианный показатель составил 15,1 мкмоль/л в группе фенофибрата в сравнении с 11,2 мкмоль/л на фоне плацебо. В подгруппе пациентов, которым было проведено повторное обследование после завершения клинического испытания, наблюдалось снижение медианы плазменной концентрации гомоцистеина с 15,0 до 9,5 мкмоль/л в группе фенофибрата и с 10,7 до 9,5 мкмоль/л в группе плацебо. Медиана содержания HbA1c при включении в исследование и при его окончании составила 6,9% в группе плацебо, а в группе фенофибрата – 6,9 и 7,0% соответственно. Медианный показатель уровня глюкозы, определяемого натощак, составил 8,5 ммоль/л на момент включения в исследование и 7,9 ммоль/л при его завершении в группе плацебо, а в группе фенофибрата – 8,5 и 7,6 ммоль/л, соответственно. Медианные показатели артериального давления в группе плацебо составили 140/82 мм рт. ст. при включении в исследование и 138/78 мм рт. ст. при его закрытии, а в группе фенофибрата – 140/82 и 136/77 мм рт. ст. соответственно. Медианное значение массы тела в обеих группах на исходном уровне составило 86 кг, при этом различий по данному показателю между группами при завершении исследования выявлено не было.
Обсуждение
В ходе данного крупномасштабного и научно обоснованного исследования были получены смешанные результаты, иллюстрирующие эффекты фенофибрата у больных сахарным диабетом 2 типа. Полученные результаты свидетельствуют, что фенофибрат не оказывал значимого снижающего воздействия на показатель риска по основному исходу в рамках клинического испытания в виде основных коронарных событий. Однако на фоне фенофибрата отмечалось фактическое уменьшение риска в отношении всех сердечно-сосудистых событий, особенно в результате профилактики наступления нефатальных инфарктов миокарда и реваскуляризации коронарных артерий. Кроме того, на фоне фенофибрата наблюдалось достоверное снижение частоты осложнений в виде поражения микрососудов. В целом препарат переносился хорошо при лечении больных сахарным диабетом 2 типа.
Результаты систематического изучения данных, полученных в ходе рандомизированных клинических испытаний с оценкой гиполипидемической терапии, свидетельствуют о четко прослеживаемом положительном влиянии уменьшения уровня холестерина на многочисленную выборку пациентов, подверженных риску сердечно-сосудистых заболеваний (26, 27). Это заключение преимущественно основано на результатах исследований с оценкой терапии статинами, при этом оно в значительной степени соответствует данным о способности статинов снижать уровень ХЛНП (причем уменьшение ХЛНП на 1 ммоль/л приводит к снижению риска сердечно-сосудистых СС событий на 1/5-1/4), а также более приблизительным данным о снижении риска на 1/3 на фоне применения современных схем назначения статинов (28). И наоборот, на фоне значительного снижения содержания ХЛНП на 20-35%, достигаемого в ходе терапии статинами, эффекты фибратов на ХЛНП выражены менее значительно, при этом получены различные результаты. В частности, в исследовании VA-HIT на фоне применения гемфиброзила не было зафиксировано снижения показателей, а в нашем исследовании на фоне фенофибрата наблюдалось уменьшение лишь на 13%. Тем не менее для фибратов характерна способность повышать уровень ХЛВП в такой же или большей степени, как и на фоне статинов. Кроме того, фибраты в большей степени снижают уровень триглицеридов и уменьшают количество сердечно-сосудистых событий. Однако влияние фибратов на смертность, связанную с определенными причинами, в настоящее время изучено недостаточно из-за включения незначительного количества пациентов в исследования, особенно с назначением современных методов терапии (26).
До публикации отчета объединенной группы клинических исследований по коррекции уровня холестерина (27) систематических обзоров, посвященных гиполипидемической терапии при лечении больных сахарным диабетом, издано не было (28). Однако в настоящее время имеются достоверные доказательства относительно схожих положительных эффектов назначения статинов при лечении данной категории больных, в сравнении с другими пациентами. И наоборот, результаты исследований HHS (13), VA–HIT (14) и BIP (15) с участием больных сахарным диабетом или с метаболическим синдромом свидетельствуют о наличии более чем умеренного положительного эффекта фибратов при лечении пациентов, страдающих диабетом, в отличие от лиц с его отсутствием.
Однако этого нельзя утверждать об исследовании FIELD. В целом эффективность фенофибрата оказалась менее выраженной, чем предполагалось в соответствии с дизайном исследования. Наше клиническое исследование было задумано с целью выявления 22%-го снижения частоты событий, связанных с ИБС, на основе результатов анализа данных всех больных, нацеленных на лечение (intent-to-treat группа), что соответствует уменьшению показателя на 27% на фоне фенофибрата. В рамках исследования удалось наблюдать пациентов на протяжении заданного 5-летнего периода, при этом количество событий, связанных с основными исходами, превысило предполагаемое значение, необходимое для достижения как минимум 80%-й мощности, которая требовалась для выявления указанных эффектов. Многочисленность изучаемой выборки также позволяла с различной частотой назначать статины представителям двух групп в рамках заданного предела.
Было отмечено, что степень снижения частоты событий, связанных с ИБС, оказалась меньше таковой, наблюдаемой в других рандомизированных клинических испытаниях с назначением фибратов, особенно при лечении больных сахарным диабетом в сочетании с низкой концентрацией ХЛВП, по данным исследования VA–HIT (14), или пациентов с метаболическим синдромом (в рамках post hoc анализа) в клиническом испытании BIP (15). В отличие от указанных исследований в ходе FIELD не было выявлено более выраженного эффекта терапии у пациентов с метаболическим синдромом, чем у лиц при его отсутствии. Следует учесть, что клинические испытания VA–HIT и BIP проводились с целью оценки вторичной профилактики при различных характеристиках пациентов и показателях липидного профиля, что ограничивает проведение сравнения.
Ежегодные показатели смертности от ИБС или событий в виде нефатального инфаркта миокарда (1,2%), а также инсультов (0,7%), зафиксированные в группе плацебо в исследовании FIELD, оказались очень схожими со значениями частоты событий, выявленными в клиническом испытании CARDS, проводимом с целью оценки первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2 типа (29). Частота событий в исследовании FIELD оказалась еще более низкой у пациентов при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Показатели частоты событий, зафиксированные в FIELD, составили менее чем половину соответствующих значений, полученных в Исследовании Защиты Сердца (20), а также в клиническом испытании VA–HIT с оценкой вторичной профилактики. Низкие основные показатели сердечно-сосудистых событий, наблюдаемые в исследовании FIELD, возможно, свидетельствуют о более широком отборе пациентов по участковому принципу.
Почему же эффект лечения оказался не столь выраженным, как это предполагалось? Во-первых, отмечалась достоверно более высокая частота назначения статинов в группе плацебо, чем в группе фенофибрата, что предположительно продиктовано показателями уровня липидов, полученными вне данного исследования. Результаты заранее запланированного анализа с проведением коррекции с учетом назначения статинов свидетельствуют о значимом снижении показателя по основному исходу в виде сердечно-сосудистых событий на фоне фенофибрата, а также абсолютному количеству сердечно-сосудистых событий. Тем не менее результаты этого анализа также свидетельствуют о большей степени снижения частоты событий после назначения статинов, чем это ожидалось. Это, вероятно, обусловлено как эффектом применения статинов, так и влиянием отбора пациентов при назначении других гиполипидемических средств. Следовательно, полученные данные об эффектах лечения как фенофибратом, так и сопутствующими статинами в рамках такого нерандомизированного сравнения следует интерпретировать с осторожностью. Предполагаемое влияние различной частоты назначения статинов, маскирующее эффекты фенофибрата, можно оценить иначе, предположив, что на фоне применения статинов отмечалось снижение риска всех будущих сердечно-сосудистых со- бытий на одну треть. Если бы частота применения статинов была одинаковой во всех группах риска, это бы соответствовало основному терапевтическому эффекту фенофибрата, составляющему 17%. А в случаях если такое лечение назначалось преимущественно в группе высокого риска, дифференцированное назначение статинов могло предположительно маскировать 18-20%-е снижение риска. Следовательно, более частое применение статинов в группе плацебо является лишь частичным объяснением.
Другой возможной причиной может оказаться непредвиденно малая степень различий между двумя группами по уровню ХЛВП. Повышение среднего показателя в группе фенофибрата, наблюдаемое в ходе подготовительной фазы активного лечения (21), а также в течение первых нескольких месяцев с момента рандомизации, оказалось меньше, чем в предыдущих когортах пациентов с отсутствием диабета, однако ана- логичным таковому в других выборках больных сахарным диабетом (14, 17). Кроме того, по мере продолжения исследования наблюдалось сближение показателей концентрации ХЛВП в 2-х терапевтических группах до степени, которая к концу клинического испытания приблизительно составляла 1/3 от первоначального показателя различий. Такая динамика была характерна для пациентов как получавших, так и не принимавших статины в ходе исследования. Это предположительно свидетельствует об уменьшении долгосрочного эффекта длительной терапии, оказываемого на данную фракцию липидов. С учетом длительно существующих различий между группами по показателям общего холестерина, ХЛНП, а также триглицеридов среди пациентов, не получавших статины, объяснить данное явление трудно. Тем не менее следует отметить, что у больных диабетом в исследовании VA–HIT наблюдалась меньшая степень нарастания уровня ХЛВП, однако большая степень снижения частоты сердечно-сосудистых событий, чем у других пациентов. Это способствует подтверждению результатов анализа, свидетельствующих о том, что изменения концентрации ХЛВП не являются основным прогностическим фактором клинического эффекта фибратов в данном исследовании.
Назначение фенофибрата сопровождалось различными изменениями биохимических параметров, не связанных с липидами, включая гомоцистеин, креатинин и HbA1c. Фибраты способствуют повышению уровня гомоцистеина, что отмечается в меньшей степени на фоне гемфиброзила, в сравнении с фенофибратом (30). Однако остается не ясным, в какой степени эти изменения оказывают влияние на результаты исследования. На фоне фенофибрата отмечалось нарастание медианной концентрации гомоцистеина примерно на 4 мкмоль/л в отличие от плацебо. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что повышение риска сердечно-сосудистых событий на 10-20% может быть обусловлено указанными различиями (31), однако не известно, взаимосвязаны ли изменения уровня гомоцистеина с сердечно-сосудистыми заболеваниями или являются случайным наблюдением. При этом к настоящему времени не было получено рандомизированных данных, свидетельствующих о том, что снижение уровня гомоцистеина способствует уменьшению частоты сердечно-сосудистых событий. Нет сообщений о наличии взаимосвязи между изменениями содержания креатинина и снижением скорости клубочковой фильтрации (32), поэтому полученные данные о динамике этих показателей вряд ли являются значимыми. Также маловероятно, что незначительные изменения содержания HbA1c могли повлиять на конечный исход. Отклонения всех 3-х показателей полностью регрессировали в течение 6-8 недель с момента прекращения терапии фенофибратом.
Еще одним результатом наблюдения, не поддающимся объяснению, является значимое снижение частоты нефатальных сердечно-сосудистых событий на фоне недостоверного избытка фатальных сердечно-сосудистых событий. Это способствует ослаблению влияния лечения на составные исходы в виде событий, связанных с ИБС, и общей частоты сердечно-сосудистых событий. Поэтому нами была проведена оценка с целью выявления взаимосвязи данного явления с различной частотой назначения других методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний после первого перенесенного нефатального коронарного события. Однако степень повышения частоты применения дополнительных методов лечения оказалась аналогичной в обеих терапевтических группах на момент закрытия исследования, при этом более высокая частота назначения статинов в группе плацебо имела место преимущественно перед наступлением первого сердечно-сосудистого события. Следовательно, применением сопутствующих препаратов невозможно объяснить более выраженный эффект терапии на нефатальные события в отличие от фатальных. Однако возможно, что назначение статинов способствовало снижению частоты летальных исходов, обусловленных ИБС, более чем в умеренной степени в группе плацебо, чем на фоне фенофибрата.
Нами было отмечено недостоверное преобладание летальных исходов, не связанных с CCЗ, что также наблюдалось в некоторых других клинических испытаниях (26, 33). Тем не менее это явное преобладание не было связано с какой-либо определенной причиной смерти, в частности такой, как инвазивный рак, при этом оно, скорее всего, является случайным. Фенофибрат в целом переносился хорошо и отличался благоприятным профилем безопасности. Не было выявлено повышенной частоты отмены исследуемого препарата в группе фенофибрата как в целом, так и в связи с нежелательными явлениями. Ранее сообщалось о развитии панкреатита на фоне фенофибрата. Однако некоторое повышение частоты тромбоза глубоких вен ранее не наблюдалось, так же, как и не была отмечена способность фенофибрата вызывать тромботические осложнения.
Было выявлено важное влияние фенофибрата на прогрессирование альбуминурии, о чем уже сообщалось в исследовании DAIS (34). Кроме того, было зафиксировано положительное влияние фенофибрата на частоту проведения лазеротерапии ретинопатии. Взятые вместе, эти результаты свидетельствуют о положительном эффекте фенофибрата на микрососуды, что нельзя объяснить динамикой уровня HbA1c или назначением сопутствующих препаратов, а также незначительным снижением артериального давления в группе фенофибрата. Механизмы, лежащие в основе указанных явлений, остаются неизученными.
В ходе исследования была выявлена возможная гетерогенность эффектов фенофибрата в различных заранее сформированных подгруппах. В частности, в отличие от значимого снижения частоты основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с отсутствием ССЗ в анамнезе, а также у больных младше 65 лет на фоне терапии было зафиксировано отсутствие эффекта у больных, перенесших ССЗ, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет. Эти различия по исходам в подгруппах пациентов вряд ли можно объяснить различиями по частоте назначения статинов или по соотношению фатальных и нефатальных событий.
Результаты исследования FIELD представляют собой информацию, которая окажется полезной для клиницистов при назначении фенофибрата больным сахарным диабетом 2 типа в дальнейшем. Результаты, вероятно, имеют особенное значение для пациентов с отсутствием ССЗ в анамнезе, а также в ситуациях, когда равнозначно важным является как предупреждение нефатальных макрососудистых осложнений, а также профилактика поражения микрососудов. Фенофибрат следует применять с учетом хорошо изученного положительного воздействия статинов, при этом, вероятно, он будет назначаться в составе комбинированной терапии. Данный вопрос в настоящее время изучается в ходе продолжающегося клинического испытания ACCORD (35). При этом результаты нашего исследования представляют собой важную информацию, свидетельствующую о безопасности фенофибрата, а также о его хорошей переносимости при назначении как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.
Комитет по написанию отчета
А. Кич (A Keech), Р. Дж. Саймз (R J Simes), П. Бартер (P Barter), Дж. Бест (J Best), Р. Скотт (R Scott), М.Р. Таскинен (M R Taskinen), П. Фордер (P Forder), А. Пиллаи (A Pillai), Т. Давис (T Davis), П. Глазиоу (P Glasziou), П. Друри (P Drury), Ю. А. Кесаниеми (Y A KesКniemi), Д. Сулливан (D Sullivan), Д. Хант (D Hunt), П. Колман (P Colman), М. Д’Эмден (M d’Emden), М. Райтинг (M Whiting), К. Энгольм (C Ehnholm), М. Лааксо (M Laakso).
Литература
- Barrett-Connor E, Orchard T. Diabetes and heart disease. In: National Diabetes Data Group. Diabetes data compiled 1984. Washington: US Department of Health and Human Services, XVI-XVI-41, 1985.
- Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Westworth D. Diabetes and other risk factors and the 12-year cardiovascular mortality for men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434–44.
- Zuanetti G, Latini R, Maggioni AP, et al. Inяuence of diabetes on mortality in acute myocardial infarction: data from the GISSI-2 study. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1788–94.
- Keech AC, Colquhoun D, Best J, et al. Secondary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial. Diabetes Care 2003; 26: 2713–21.
- Laakso M, Voutilainen E, Sarlund H, et al. Serum lipids and lipoproteins in middle aged non-insulin dependent diabetics. Atherosclerosis 1985; 56: 271–81.
- Feingold KR, Grunfeld C,
